Guia básico de interações medicamentosas na Psiquiatria

Embora as interações medicamentosas na Psiquiatria apresentem riscos, elas são necessárias em diversos casos, como no controle de reações indesejadas para algum fármaco, tratamento de patologias coexistentes ou para potencializar um efeito farmacológico em algumas condições refratárias, com poucas respostas.

Além disso, o uso da politerapia pode ser necessário para doenças que precisam de medicamentos de uso contínuo. Isso inclui a esquizofrenia, a depressão, o mal de Alzheimer e a hipertensão, exigindo que os médicos tenham conhecimentos sobre os efeitos dessas interações, para um melhor gerenciamento dos tratamentos e segurança dos pacientes

Neste guia, apresentamos as interações medicamentosas mais comuns e as mais perigosas que podem ocorrer na prática clínica em Psiquiatria, os riscos que elas representam, como elas ocorrem e o manejo que deve ser adotado nesses casos. Boa leitura!

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Importância de conhecer possíveis interações de medicamentos

São infinitas as possibilidades de interações medicamentosas, sendo praticamente impossível para o médico conseguir gravar todas elas. Contudo, é fundamental para os profissionais, sejam médicos generalistas ou especialistas, adquirirem conhecimentos mais aprofundados sobre as principais, para evitar riscos ao paciente e eventuais problemas legais.

Nesse sentido, os médicos precisam ficar a par de todos os medicamentos ingeridos pelos pacientes. Isso inclui os prescritos por outros médicos e os sem prescrição, como os suplementos nutricionais e produtos herbáceos. Além disso, é importante interrogar os pacientes sobre os hábitos alimentares e o consumo de álcool.

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Efeitos das interações medicamentosas nos tratamentos

Na Psiquiatria, as interações medicamentosas de psicotrópicos podem aumentar ou diminuir os efeitos de um, ou ambos os fármacos. Essas reações envolvem a farmacodinâmica (o que o medicamento faz no organismo) e a farmacocinética (o que o organismo faz com o medicamento), conforme comentamos a seguir.

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Farmacodinâmica

A farmacodinâmica refere-se ao estudo dos efeitos moleculares, fisiológicos e bioquímicos dos medicamentos no organismo e diz respeito aos efeitos pós-receptor, à ligação ao receptor (incluindo a sensibilidade do receptor) e às interações químicas.

Essa dinâmica do fármaco pode ser modificada por alterações fisiológicas provocadas por distúrbio ou doença, processo de envelhecimento ou outros medicamentos.

Algumas doenças que podem afetar as respostas farmacodinâmicas, alterando a ligação ao receptor e o nível de proteínas ligantes ou diminuindo a sensibilidade do receptor, incluem:

• mutações genéticas;
• tireotoxicose;
• má nutrição;
• miastenia gravis;
• doença de Parkinson;
• algumas formas de diabetes mellitus resistentes à insulina.

O envelhecimento tende a interferir nas respostas farmacodinâmicas por meio de alterações na sensibilidade da resposta pós-receptor ou na ligação ao receptor. Já as interações farmacodinâmicas medicamento-medicamento alteram a resposta pós-receptor ou geram competição por sítios de ligação de receptor.

Nas interações farmacodinâmicas, um medicamento modifica a sensibilidade ou a resposta dos tecidos a outro medicamento, por apresentar um mesmo efeito (agonista) ou um efeito bloqueador (antagonista). Em geral, esses efeitos acontecem no nível do receptor, mas também podem ocorrer no nível intracelular.

Sinergismo

O sinergismo refere-se a uma resposta farmacológica resultante da combinação de dois ou mais medicamentos, que potencializa os efeitos dos medicamentos envolvidos. Ele pode ocorrer com medicamentos que apresentam os mesmos mecanismos de ação (aditivo), que agem por diferentes modos (somação) ou com os fármacos que atuam em diferentes receptores farmacológicos (potencialização).

As possíveis associações sinérgicas podem resultar em efeitos terapêuticos ou tóxicos, frequentes nas combinações de medicamentos com incidência de toxicidade nos mesmos órgãos, como aminoglicosídeo e vancomicina (nefrotoxicidade) ou corticosteroides e anti-inflamatórios não-esteroidais (ulceração gástrica).

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Antagonismo

Já no antagonismo a resposta farmacológica de um fármaco é suprimida ou diminuída na presença de outro, muitas vezes por competição desses pelo mesmo sítio receptor.

Essas interações podem gerar respostas benéficas, como a utilização do naloxone (antagonista opioide) nos quadros de depressão respiratória provocados pelo uso de morfina. Também pode anular a eficácia de um tratamento, como a associação do propranolol (bloqueador de receptores e do salbutamol (agonistas de receptores).

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Farmacocinética

A farmacocinética, refere-se ao movimento do medicamento no organismo, através e fora dele. Isso se relaciona com o tempo de evolução para as seguintes fases:

• absorção;
• biodisponibilidade;
• distribuição;
• biotransformação;
• excreção.

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Absorção

Absorção refere-se ao processo de transferência do fármaco, do local de administração para a corrente sanguínea. Alguns fatores, como pH, fluxo sanguíneo do trato gastrointestinal (TGI), motilidade, dieta, presença de outras substâncias e tipo de formulação do medicamento interferem nesse processo.

Da mesma forma, fármacos com ações anticolinérgicas como a atropina e os seus derivados, bem como os antidepressivos tricíclicos e os analgésicos opioides que inibem a motilidade do TGI, apresentam uma tendência a reduzir a absorção dos agentes co-administrados. O atraso na absorção de medicamentos pode representar uma condição clínica indesejável, particularmente na presença de sintomas agudos como a dor.

Já os laxantes, os antagonistas dopaminérgicos como o haloperidol, a metoclopramida e a domperidona, aumentam a absorção de outros medicamentos, por acelerarem o trânsito do TGI.

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Biodisponibilidade

A biodisponibilidade é um indicador de velocidade e extensão de absorção de um princípio ativo medicamentoso, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou na sua excreção. Dessa forma, é uma propriedade relacionada ao fármaco e à formulação, representando a qualidade do medicamento.

Medicamentos como a nitroglicerina, a nimodipino e a amiodarona, podem aderir à parede do envase (embalagem) de cloridrato de polivinila (PVC), reduzindo a biodisponibilidade do princípio ativo de um medicamento. No cotidiano de hospitais, os medicamentos que exigem infusão contínua são os mais suscetíveis às interações, especialmente na administração concomitante com outros agentes em cateteres venosos de via única.

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Distribuição

A distribuição refere-se ao deslocamento do medicamento da circulação sistêmica para os tecidos. Essa fase depende diretamente do Volume de distribuição aparente (Vd), bem como da fração de ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas.

Quando associados a outros, os fármacos que apresentam boa compatibilidade com as proteínas plasmáticas, podem atuar como deslocadores, aumentando a concentração sérica (livre) do segundo, levando a manifestações clínicas que podem trazer complicações.

Exemplo disso, é a fenilbutazona e a aspirina, que ao serem ingeridas com o Warfarin, elevam a concentração sérica do anticoagulante e o risco potencial hemorrágico.

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Biotransformação

No processo de metabolização os medicamentos são transformados por enzimas microssomais hepáticas em frações menores, hidrossolúveis. As interações que ocorrem nessa fase são precipitadas por fármacos com capacidade de inibir ou induzir o sistema enzimático.

Essa inibição enzimática de sistemas como ocorre com o citocromo P450, das colinesterases e monoaminoxidases (MAO), gera uma lentidão na biotransformação do próprio medicamento e de outros administrados simultaneamente.

Como resultado disso, há um maior tempo de ação farmacológica do(s) agente(s), ocorrência muitas vezes indesejada, especialmente em pacientes com distúrbio hepático ou doenças nefrológicas.

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Excreção

Em relação à excreção é importante saber que a maioria dos medicamentos é eliminada quase que em sua totalidade pelos rins. Dessa forma, a taxa de excreção de diversos agentes pode ser alterada com as interações ao longo do néfron.

As alterações do pH urinário, por exemplo, interferem no grau de ionização de bases e dos ácidos fracos, impactando as respostas farmacológicas. Exemplo disso, é o bicarbonato de sódio, utilizado para aumentar a excreção de ácidos fracos em casos de intoxicação por barbitúricos.

Outro mecanismo utilizado como uma estratégia adotada na farmacologia, visando prolongar o tempo de ação dos medicamentos, é a concorrência de fármacos no túbulo proximal por secreção tubular. Isso ocorre com a probenecida e a penicilina — a primeira inibe a secreção da segunda, aumentando o tempo de ação do antibiótico.

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Fatores que interferem na farmacocinética de um medicamento

É importante observar que a farmacocinética de um medicamento depende de fatores estritamente relacionados com o paciente, assim como de suas propriedades químicas. Como exemplo de fatores relacionados ao paciente, podemos citar:

• função renal;
• constituição genética;
• sexo;
• idade.

Normalmente, esse tipo de interação é previsível, com base no conhecimento dos medicamentos individuais ou identificado pelo monitoramento dos sinais clínicos, ou das concentrações dos fármacos. Assim, esses fatores podem ser utilizados para prever os parâmetros farmacocinéticos em populações. Isso porque a meia-vida de alguns medicamentos, especialmente os que exigem biotransformação e excreção, pode ser muito longa no idoso.

Dessa forma, devido às diferenças individuais, a administração de medicamentos deve ser fundamentada nas necessidades de cada paciente. Isso é feito, tradicionalmente, pelo ajuste empírico da dose até alcançar o objetivo terapêutico. No entanto, é uma abordagem inadequada, pois pode retardar a resposta esperada ou provocar efeitos adversos.

O monitoramento farmacológico terapêutico é a base dos princípios dos farmacocinéticos, que ajudam os profissionais a ajustarem a posologia com maior precisão e rapidez. Ter esses conhecimentos, é fundamental para o êxito dos tratamentos e segurança dos pacientes nas interações medicamentosas.

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Principais interações medicamentosas na Psiquiatria

Quando um paciente usa mais de um medicamento, duas coisas podem acontecer: a inibição (acumulando) ou a indução (eliminando) do metabolismo de uma das substâncias ativas.

Embora existam polifarmácias úteis, prescrever dois ou mais medicamentos por vez, é arriscado, exigindo muita cautela. A propósito, não há estudo mostrando que isso seja seguro. Na prática, quando muito necessário, isso é feito por tentativa e erro. No entanto, o profissional deve sempre considerar que essas interações podem provocar sinergias negativas.

A biotransformação, ou como o organismo reage para eliminar um medicamento, pode ser alterada. Isso porque com a interação, pode ocorrer atraso no início da ação, aumento ou diminuição do efeito, com uma possível toxicidade.

Dessa forma, podemos ter alterações na absorção, na distribuição, na biotransformação, bem como na excreção. As interações farmacodinâmicas, podem “mascarar” ou “antagonizar” o efeito do outro medicamento, quando atuam no mesmo receptor.

Um medicamento também pode funcionar como agonista, trabalhando na mesma direção, aumentando o efeito do outro. Por isso, é fundamental ter conhecimentos de alguns princípios básicos da farmacologia, especialmente os relacionados ao fenômeno da biotransformação.

A seguir, entenda melhor algumas das principais interações medicamentosas na Psiquiatria que podem ocorrer na prática clínica.

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Lamotrigina e ACO

A Lamotrigina é um anticonvulsivante, normalmente subutilizado por receio aos possíveis efeitos graves na pele, como a síndrome Stevens-Johnson (SSJ), uma dermatite que pode ser fatal, mas quando prescrita de maneira correta, praticamente não apresenta problemas.

Essa medicação é muito indicada para pacientes bipolares que apresentam muita depressão, na fase de manutenção, sendo compatível com a gestação.

Já o ACO, é um contraceptivo oral hormonal que age como um indutor do anticonvulsionante, provocando a diminuição do seu efeito terapêutico. Nesse caso, o médico psiquiatra precisa dobrar a dose da Lamotrigina para conseguir o mesmo efeito e evitar novas crises de depressão.

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(Es)citalopram e omeprazol

O Escitalopram e o Citalopram são medicamentos antidepressivos classificados como ISRS (Seletivo da Recaptação da Serotonina), considerados de primeira linha em diversas diretrizes médicas internacionais, para o tratamento da depressão e da ansiedade.

Em combinação com essas substâncias, o Omeprazol age como inibidor, ou seja, acumulando-as no organismo, e, por consequência, potencializando os seus efeitos adversos, que podem provocar cefaleia, náusea, queda da libido, disfunção sexual e arritmia.

Para evitar que isso ocorra, o médico precisa reduzir a dose máxima do Escitalopram, de 20 para 10mg, e do Citalopram, de 40mg para 20mg.

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Varfarina e fluoxetina

A Varfarina tem o seu metabolismo inibido pela Fluoxetina. Isso aumenta o risco de sangramentos, podendo levar o paciente a condições graves de saúde. Para evitar esse problema é necessário reduzir a dose da Varfarina.

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Beta bloqueadores e fluoxetina/paroxetina

Nessa interação, a fluoxetina/paroxetina inibe os beta bloqueadores. Com isso, há um aumento no efeito desses beta bloqueadores. Exemplo disso, é o paciente hipertenso tratado com um beta bloqueador, que ao combinar com fluoxetina, logo no primeiro dia, apresenta um quadro de bradicardia, com hipotensão.

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Aripiprazol e fluoxetina/paroxetina/bupropiona

O aripiprazol é um medicamento antipsicótico de segunda geração, normalmente utilizado como um dos principais potencializadores para o tratamento de pacientes depressivos.

Esse tipo de interação leva ao acúmulo de aripiprazol, provocando mais efeitos adversos dessa substância, como risco de acatisia (transtorno motor), entre outros. Nesse caso, é preciso reduzir a dosagem desse medicamento em 50%.

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Riscos das interações

Os riscos das interações medicamentosas são os mais diversos. Segundo um estudo que analisou alguns tipos de interações, em pacientes com transtorno bipolar, as interações podem ser graves, moderadas ou baixas, conforme exemplos que comentamos a seguir.

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Interações entre fármacos e álcool

As interações foram consideradas de gravidade moderada para os seguintes fármacos.

• Valproato — pode ocorrer aumento da depressão sobre o sistema nervoso;
• Fluoxetina — aumento da depressão no sistema nervoso central;
• Riseridona — aumento da depressão no sistema nervoso central;
• Supirida — aumento da depressão no sistema nervoso central;
• Metformina — aumento do risco para acidose metabólica.

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Outras interações

Um estudo que analisou as interações medicamentosas de psicotrópicos, destacou como efeitos adversos graves, a síndrome serotoninérgica, caracterizada por um aumento do neurotransmissor serotonina a níveis tóxicos, especialmente nos receptores pós-sinápticos, provocando diversos sintomas que podem envolver as seguintes condições:

• convulsões — podendo, em alguns casos, ser fatal;
• estado mental — com agitação e alucinações;
• instabilidade autonômica — sudorese excessiva, taquicardia, calafrios, tontura e febre;
• disfunções gastrointestinais — náusea, diarreia e vômito;
• alterações neuromusculares — mioclonia, hiperreflexia, falta de coordenação motora, tremor e rigidez.

A probabilidade de ocorrer essas crises aumenta na associação de fármacos que potencializam as transmissões serotoninérgicas, como pode ser observado nas interações de ISRS entre si, associados a antidepressivos, antimaníacos ou tricíclicos, como carbamazepina e carbonato de lítio.

Ainda em relação aos efeitos no sistema nervoso, devido à falta de especificidade dos medicamentos, tanto ao nível central quanto periférico, podem ocorrer sintomas como:

• aumento de sintomas extrapiramidais;
• dano cerebral (síndrome encefalopática);
• discinesia;
• encefalopatia;
• fraqueza.

Esses efeitos podem ocorrer em combinações de carbonato de lítio com os antipsicóticos risperidona, haloperidol e clorpromazina, sendo imprescindível a suspensão do tratamento.

O motivo dessa neurotoxicidade, tem como principal hipótese o aumento na inativação dos receptores dopaminérgicos, já que o lítio, capaz de inibir a liberação pré-sináptica de dopamina, potencializa o efeito antagonista do receptor de dopamina tipo 2 dos antipsicóticos. Isso gera uma inibição na transmissão dopaminérgica, que apresenta como resultado sua hipofuncionalidade.

Quanto ao sistema cardiovascular, também é possível observar implicações do uso concomitante de fármacos, especialmente das classes de antidepressivos e antipsicóticos, que aumentam o risco para cardiotoxicidade, com prolongamento de intervalo QT e Torsade de Pointes, podendo provocar uma parada cardíaca.

Essas interações podem ocorrer tanto devido à potencialização de ambos os medicamentos que causam tais efeitos, quanto por interações farmacocinéticas. Os principais efeitos adversos ligados ao metabolismo, são normalmente provocados por alterações nas enzimas responsáveis pela etapa farmacocinética, especialmente as do citocromo 450 (CYP450), que aumentam ou diminuem a concentração plasmática de um, ou ambos os fármacos.

As interações com fármacos indutores de tais enzimas provocam a redução da efetividade dos medicamentos. Já os fármacos inibidores tendem a aumentar o risco para toxicidade, alterando a eficácia do tratamento e provocando danos à saúde. Entre os mais importantes podemos citar as interações com a carbamazepina metabolizada pela CYP3A4, um forte indutor dessa isoenzima.

Além disso, essa enzima apresenta capacidade para alterar outros sistemas de biotransformação hepática de fase I e II, bem como os antidepressivos ISRS, que inibem a CYP2D6, sendo alguns, considerados mais potentes como a paroxetina e a fluoxetina, moderados como o escitalopram e fracos como a sertralina.

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Grupos de risco

A princípio, todos os pacientes submetidos à terapia farmacológica com dois ou mais medicamentos ficam expostos aos efeitos das interações adversas. Contudo, determinados grupos são mais suscetíveis, como idosos, pacientes com doenças crônicas e os que usam dispositivos para medicamentos intravenosos ou de sonda enteral.

Idosos

Nos idosos, fatores como: degeneração dos sistemas orgânicos, tempo de tratamento., excesso de medicamentos prescritos, prática da automedicação e alterações nos sistemas responsáveis pela farmacocinética dos medicamentos ou distúrbios em diversos órgãos, são alguns dos aspectos que aumentam a probabilidade de interações adversas.

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Portadores de doenças crônicas e outras condições

O mesmo ocorre com os portadores de doenças crônicas como nefropatias, cardiopatias, hepatopatias, bem como os pacientes com problemas que afetam o sistema imunológico ou que são submetidos à terapia com agentes imunossupressores.

Além desses, todos os que ficam expostos a protocolos de tratamento com múltiplos medicamentos e por tempo prolongado. Todos esses fatores, quando combinados, podem precipitar reações adversas e agravar um quadro fisiopatológico existente.

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Usuários de cateteres

Os usuários de cateteres venosos centrais, bem como os de sonda para administração de dieta enteral, geralmente, são portadores de distúrbios do sistema digestório que interferem no movimento e no aproveitamento das moléculas dos fármacos no organismo.

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Pacientes de UTI

Nos pacientes que se encontram em unidades de terapia intensiva, a infusão intermitente de medicamentos vasoativos e a administração contínua de outros fármacos (analgésicos, antibióticos, antieméticos e ansiolíticos) são comuns e necessárias. Por outro lado, são condições potenciais para interações adversas, principalmente quando os cuidados quanto à compatibilidade dos medicamentos e os intervalos de administração entre cada um deles não são considerados.

Nesses casos, é importante observar que a maceração de comprimidos ou drágeas, para administrar medicamentos por meio da sonda enteral, pode ser um facilitador para a associação de agentes não compatíveis entre si, levando a reações indesejadas.

Além disso, os nutrientes da dieta adotada podem interferir na ação dos medicamentos, provocando efeitos adversos no paciente, como crise hipertensiva, observada na administração concomitante de derivados do leite e procarbazina.

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Controle e redução dos riscos de interação

É possível fazer um controle para evitar efeitos nocivos de interações medicamentosas na Psiquiatria, reduzindo os riscos e aumentando a segurança dos pacientes. A seguir, veja algumas práticas que podem ser adotadas.

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Prescreva menos medicamentos

Busque prescrever menos medicamentos, em doses mais baixas e pelo menor tempo possível. Além disso, deve-se determinar os efeitos, desejáveis e indesejáveis, de todos os fármacos ingeridos, considerando que esses efeitos, normalmente, envolvem o espectro de interações medicamentosas.

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Considere a segurança do fármaco

Se possível, utilize medicamentos com grande margem de segurança para que nenhuma interação imprevista provoque uma intoxicação. Esse é um cuidado importante para um atendimento mais humanizado.

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Monitore os pacientes

É importante monitorar e observar os efeitos adversos nos pacientes, especialmente após alteração no tratamento. Considere que algumas interações podem demorar mais de uma semana para aparecerem. Também é preciso considerar que determinadas interações podem surgir devido a qualquer problema inesperado.

Anote toda medicação e suplementos que o paciente utiliza antes de prescrever mais algum fármaco. Além disso, faça uma lista das doenças e sintomas relatados.

Quando ocorrem respostas clínicas inesperadas, é essencial determinar as concentrações séricas de fármacos selecionadas que estão sendo ingeridas, pesquisar a literatura ou consultar um especialista em interações medicamentosas, ajustando a dose até obter o efeito desejado.

Caso o ajuste de dose não seja eficaz, substitua o fármaco por outro que não apresente riscos de interações com os que estão sendo ingeridos.

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Como vimos, a prescrição de múltiplas medicações é uma realidade que exige atenção e cuidados constantes devido aos riscos que as interações medicamentosas na Psiquiatria podem apresentar. Esses cuidados incluem a revisão das medicações em uso e o conhecimento extensivo dessas, sempre no intuito de minimizar o número de substâncias utilizadas, monitorando, considerando e evitando, ao máximo, os efeitos colaterais e tóxicos.

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